大咖讲堂|新冠肺炎,细胞治疗可有用武之地?

自从新型冠状病毒(2019-nCoV)疫情爆发以来,如何迅速开发抗病毒药物一直牵挂着亿万大众。在首期《同写意线上课堂》上,颐昂生物总裁兼CEO、同写意新药英才俱乐部理事——张宇博士讲述了冠状病毒发病机理和现有治疗药物,深度剖析了细胞治疗在冠状病毒治疗的潜在机制和研究进展,探讨了应对方向及策略,引来千余受众聆听,吸睛无数,好评连连。

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主讲人 / @张宇博士

01 状病毒发病机理和抗药物药开发策略

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是具有外套膜(envelope)的正链单股RNA病毒,通过呼吸道分泌物排出体外,并通过空气飞沫传播,具有较高的感染性。

感染肺炎的发病机制为病毒通过表面S蛋白与宿主细胞上的受体结合进入宿主细胞,并形成新的病毒扩散。

难治原因主要有二,一是目前还没有特效药,二是患者免疫系统失调。如细胞因子风暴综合征(CSS)是重型新型冠状病毒肺炎常见的临床表现,特征为全身性炎症、高铁蛋白血症、血流动力学不稳定和多器官衰竭。如果不加以有效治疗,可能导致死亡,十分凶险。

冠状病毒感染肺炎现有治疗方法和药物,根据作用对象不同,潜在的治疗方法可以分为两类,作用于人体免疫系统或细胞及作用于冠状病毒:

1)抗病毒治疗:现有药物不是直接杀死病毒,而是抑制病毒在人体的复制、传播。如:洛匹那韦--干扰病毒合成、瑞德西韦--阻止病毒RNA复制。

2)对症治疗:免疫系统暴露于病毒时,如果给予足够的时间进行特异性激活,它仍有潜力恢复并消除病毒。如:针对并发细菌感染的抗生素治疗、清热镇痛、止咳化痰,调节失衡的免疫系统(其中用激素来降低过激的免疫反应,但可能引起后遗症)等。

目前针对冠状病毒治疗技术和药物开发的一般策略如下:

1)老药新用:使用已有的广谱抗病毒药物。主要包括:干扰素、利巴韦林以及亲环蛋白抑制剂等。

 优点:早已获批上市,已明确在人体内的代谢特征、使用剂量、潜在的疗效和副作用。

 缺点:过于广谱,不能针对性治疗,其副作用不容忽视。

2) 精确打击:利用最新的研究方法,已有的分子库和数据库,大样本库,高通量筛选能力,AI辅助,筛选有治疗效果的分子。例如:洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir)。

目前备受期待的瑞德西韦(Remdesivir)可认为是上述两种思路的联合。

值得注意的是很多候选药物在体外具有很强的抗病毒能力,到体内效果却不行的原因为:一是可能带来治疗的副作用如免疫抑制,二是体内达不到药物起效所需的浓度。

02 细胞治疗在冠状病毒治疗的潜在机制

不同细胞在病毒免疫中的角色大不相同,病毒侵入人体,单核细胞、NK细胞作为第一道防线,巨噬细胞吞噬病毒,传递抗原,T细胞和B细胞根据抗原分泌的细胞因子被激活,对抗并清除感染细胞,恢复人体正常。固有性免疫和获得性免疫都在治疗过程中起到作用。

目前国内外细胞治疗在冠病毒肺炎的治疗主要聚焦在间充质干细胞(MSCs)和和NK细胞上。

间充质干细胞在重症患者治疗中主要起支持作用,非特异性疗法。不是直接消灭病毒,但有助于缓解炎症,改善肺功能,提高重症患者的生存率。其治疗冠状病毒肺炎的可能机理为:

1)免疫调节作用:通过分泌细胞因子,降低过激免疫反应,特别是抑制细胞因子风暴对人体器官造成的损伤,同时减少激素的使用,降低因此而产生的副作用。如MSCs通过关闭免疫细胞活化的TNF-α途径减轻炎症,抑制或禁止T细胞反应,预防细胞因子风暴。

2)支持修复作用:MSCs通过静脉输注人体,部分聚集在肺部,可分泌细胞营养因子如KGF,HGF,GM-CSF,Ang-1等,改善肺部细胞微环境、保护和修复肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。

目前在clinicaltrials.gov上注册的间充质干细胞治疗ARDS的临床研究有7项,其中有两项已经完成。

在2014年一项单中心的随机对照临床实验:12名中度ARDS患者,单次回输100万细胞/kg的脂肪MSC;没有发生与输注相关的不良事件,治疗组和对照组在第28天的住院、无呼吸机和无ICU天数相似。

而2015年和2019年在Lancet Respir Med上发表的数据也分别表示:患者单次静脉回输后耐受性良好,没有发现与MSC治疗相关的副作用;MSC组在急性生理学和慢性健康评估方面的平均得分高于安慰剂组。

除了间充质干细胞,NK细胞在治疗冠状病毒肺炎中可能机理主要为NK可选择性地杀伤病毒感染的靶细胞及在在体外可溶解疱疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和流感病毒感染的靶细胞。

在体外和动物实验中,NK细胞也均已验证对SARS、H5N1、埃博拉、寨卡、登革热、HIV等多种突发病毒感染疾病有很好的抑制和消除能力。

细胞治疗在冠状病毒感染肺炎进展过程中不同阶段的适用性

 备注:

1.病人比例根据国家卫健委截止2020年2月8月24时公布的数据计算

2.治疗方法依据来源于国家卫健委2020年2月8日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版修正版)》。

03 细胞治疗在新型冠状病毒肺炎治疗的临床研究和难点

针对新型冠病毒肺炎治疗,间充质干细胞(MSC)和NK细胞的临床启动和进展总结如下:

通过前期的临床研究和开发路径之后,针对新型冠状病毒细胞治疗药物开发的难点主要为:缺乏合适的动物模型、药物本身MOA(药物的作用机制)和病毒变异及来自临床试验的设计上的挑战。

总的来说:

1)新型冠状病毒感染机理目前尚不完全清楚,感染途径相对明确,特别是由于冠状病毒突变率高而产生的新型病毒缺乏及时诊断和针对性的特效药物,是目前威胁人类安全的重要威胁。

2)目前临床治疗以对症治疗为主,特效药非常稀缺,疫苗和药物开发耗时较长。

3)细胞治疗需要根据具体的细胞功能来选择合适阶段,合适症状的病人进行治疗。

最后,向奋战在临床一线的广大义务人员致敬,同舟共济,共克时艰!

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(转自:同写意,整理 / 意药同萌 @非药神@悠然@Pin@萌静,编辑 / @Jingyu)

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